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2018 年底闹得沸沸扬扬的「贺建奎事宜」把基因编辑（基因疗法的计谋之一）带入了民众的视野。

自从 1953 年发现了 DNA 的双螺旋结构，我们对遗传学的熟悉到达了分子的层面。从基因层面治疗疾病，一直是科学家们的梦想。履历了上个世纪 90 年月的狂热和低谷，人类终于在 2012 年迎来了第一个获批上市的基因疗法药物 Glybera。今后，人类打开了基因疗法的大门。

从小分子、卵白药物、核酸类药物再到基因疗法，种种药物是若何发挥作用的？他们有什么区别和特点？

为什么基因疗法云云壮大却又充满争议？人类第一次有能力改写遗传密码，这是阿拉丁神灯，照样潘多拉魔盒？

本篇文章中，我们从药物生长简史和种种药物与人体的相互作用出发，去明白基因疗法的基础、现状与未来。

本文迁就如下问题逐一睁开：

1 药物生长简史：从小分子到基因疗法

1.1 种种药物以响应学科为基础

1.2 差别药物的尺寸和庞大性

2 种种药物的作用机制

2.1 「中央法则」和两大生物学历程

2.2 差别的药物作用在差别的「靶点」上

3 基因疗法有多壮大？

3.1 SMA——群雄逐鹿，各显神通

3.2 从罕有病到常见病、从治疗到预防、从康健到增强

一样，进入正文前，分享三个结论：

药物研发履历了从小分子、卵白药物到核酸类药物，到今天已经开启了基因疗法时代。

小分子和短肽、抗体类药物作用的「靶点」是卵白质，调治卵白的功效；核酸类药物作用的「靶点」是mRNA，调治卵白的表达；基因疗法药物作用的「靶点」是DNA，不仅可以改变卵白的表达，甚至还能够可遗传地修改卵白的编码序列。

基因疗法从因果关系强的罕有病做起，将会逐步拓展到多因素常见病的治疗和治理中。

希望能提供新的思索角度。

/ 01 /

生命科学的探索与生物手艺的生长，

使得开发越来越庞大的药物成为现实

化学、分子生物学、遗传学的生长，与种种药物的相继登场

化学和小分子药

2019 年 6 月份，考古职员在帕米尔高原（Pamir Mountain）一处距今 2500 多年的古墓遺址中发现高浓度四氢大麻酚残留物。四氢大麻酚是大麻中最主要的精神活性物质，可以让人发生愉悦感和遗忘痛苦，这是人类最早吸食大麻的直接证据。

除了大麻，在几千年漫长的与疾病抗争的历程中，人们发现许多植物都具有某些特定的功效，好比金鸡纳树皮可以治疗疟疾，柳树皮可以治疗伤风发烧。这些都是「小」分子药的雏形。随着自然科学的兴起，18 世纪末，人们已经可以把树皮中的一些身分分离出来，起到更好的效果。直到 19 世纪初，人们对物质的熟悉生长到分子和原子层面，于是化学这门学科就降生了，也开启了小分子药物时代。

分子生物学和大分子药（抗体）、核酸类药物

18 世纪末，爱德华·琴纳给儿童接种牛痘预防天花，免疫学作为一个学科正式降生。1890 年，Behring 和北里用白喉外毒素免疫动物时发现了抗体。1953 年 DNA 双螺旋结构让人们对生命的明白到达分子层面。直到 20 世纪 70 年月，随着电子显微镜和基因重组手艺的成熟，分子生物学获得了极大的促进和生长。1975 年，Kohler 和 Milstein 发明晰杂交瘤手艺，使得治疗性单克隆抗体的发现规模化，到 1997 年第一个单克隆抗体获批，大分子药（抗体）时代随之到来。随着反义寡核苷酸和 RNA 滋扰手艺的降生，核酸类药物也登上了历史舞台。

遗传学和基因疗法

从 1868 年瑞士医生米歇尔首先发现核酸，到 20 世纪 50 年月初威尔金斯和富兰克林接纳 X-射线衍射手艺剖析 DNA 晶体，以及沃森和克里克发现了 DNA 双螺旋结构并提出分子生物学「中央法则」，再到 20 世纪七八十年月基因重组工程手艺获得生长和病毒载体泛起，人类对基因的熟悉和研究不停加深，基因治疗的手艺系统开端具备。

1972 年，美国著名生物学家西奥多·弗里德曼等人在《科学》杂志上揭晓了一篇具有划时代意义的前瞻性谈论《基因治疗能否用于人类遗传病？》，提出了基因治疗是否可以用于人类疾病治疗的问题。

从 1990 年首例基因疗法的临床试验治疗重症团结免疫缺陷病（SCID）最先，到 1999 年 18 岁美国男孩杰西·格尔辛格介入美国宾夕法尼亚大学基因治疗项目因多器官衰竭殒命，基因治疗的「希望肥皂泡」破碎，今后进入最漆黑和最艰难的一段时期。

经由 20 多年的不停探索，基因治疗终于迎来了第二个春天。2012 年，荷兰UniQure 公司的Glybera由欧盟审批通过，接纳腺相关病毒（AAV）作为载体治疗脂卵白脂肪酶缺乏引起的严重肌肉疾病。作为第一个正式获批的基因治疗药物，Glybera 的乐成开启了基因治疗的新时代。

差别药物的尺寸和庞大性——与交通工具的类比

把分子到细胞凭据尺寸大小排个序，最左边的是小分子，也许在几个纳米这个局限。大分子药物的尺寸比小分子大了 1-2 个数目级，到达 20纳米左右。基因疗法现在使用最普遍的是腺相关病毒，也许和抗体的尺寸相当。其他类型的病毒载体一样平时都市更大一些，到达 100 纳米左右。跟我们人体的真核细胞相比，照样小 2-3 个数目级。这还都是在微观层面，需要借助显微镜才气考察和研究。而到了肉眼可见的层面，好比我们能看到的一个点，就已经比细胞大了约 100 倍。

让我们再用交通工具来作类比，试着明白差别药物的特点。小分子药就像自行车，它的制造和生产是最容易的。短肽类和和小核酸类药物就像汽车，重量增添了不少，也庞大了不少。大分子药（抗体）就像飞机，基因疗法使用的病毒载体就像火箭。

一样平时来说，越小的器械，它自己的庞大水平越低，这个容易明白。但在作用机制上和功效上，却会有差别的情形。

首先，每一种药物都有自己的适用场景，继续拿交通工具举例子，好比我们要去亲戚家串个门，骑个自行车估量是最方便快捷的，固然开车也行若是停车不是很贫苦的话，然则不能能坐飞机火箭吧。

其次，种种药物的作用机制差别，天真性也不一样。好比，我们骑个自行车出去办事儿，可能有好几个目的地，可以很天真的放置调整，真不想去了或者突然下雨了，回家就是了。但飞机、火箭目的地异常明确，一旦出发不能改变，除非返航迫降，那都是很大的事宜了。

最后，结构上相对简朴的小分子，平安性上却比不上抗体和基因疗法。好比我们都以为坐飞机飞在天上不平安，现实上事故率飞机是最低的，是最平安的，自行车反倒可能是最不平安的。

做这个类比是想说，每种药物都有自己的特点和用武之地，不会由于泛起了大分子抗体药和现在的基因疗法，小分子药就没有价值了或者可以被取代了。基因疗法虽然很热，但也无法取代抗体药或小分子药，只是作为一种新的治疗手段，确实可以解决小分子和抗体药物都很难解决的问题，就像只有火箭能把我们送出地球，去探索更为广漠的宇宙空间。这也是我们下面要讨论的问题。

/ 02/

从「中央法则」和生命两大历程

来明白差别药物的作用机制

「中央法则」和两大生物学历程

要明白这个问题，我们先来重温一下现代生物学基础——「中央法则」。「中央法则」是佛朗西斯·克里克 1958 年时就提出的，1970 年他写了一篇文章，揭晓在《自然》杂志上。这个文章的焦点就是一句话，「分子生物学的中央法则旨在详细说明连串信息的逐字传送。它指出遗传信息不能由卵白质转移到卵白质或核酸之中。」这句话异常拗口，实在就是在回覆遗传信息是若何通报的这个问题。

克里克注释说，对于生物体中三类主要生物大分子：DNA、RNA 和卵白质，有 9 种可能的通报顺序。法则将这些顺序分为三类，3 个一样平时性的通报（通常发生在大多数细胞中），3 个特殊通报（会发生，但只在一些特定条件下发生），3 个未知通报（可能不会发生）。

把这些庞大的关系，总结成下面的图，就是现在我们都很熟悉的中央法则。它诠释了生命的基础特征之一——遗传。这是生命能够稳固存在的基础。

生命现实上是异常庞大的。遗传信息经由翻译和修饰支持起了生命体内形形色色的生物学历程，这里我们重点先容其中两个主要的历程：信号转导和新陈代谢。

信号转导要解决生命与外界、生命自身的信号调控问题。从受精卵最先那一刻起，它怎么分化，怎么发育，若何感知和应对外界刺激、若何自我珍爱，以及到高等动物中泛起了影象、情绪，再到朽迈，都涉及到信号转导和调治。经由几亿年的进化，自然界创造出相当庞大却又十分精准的调控系统，让生命得以呈现出今天的状态、让人类得以成为一个物种。

代谢解决的是生命体与环境之间的物质和能量交流问题。生命是一个开放系统，它要维持正常运转，就需要不停地摄取物质、排挤废物，就需要解决能量的发生、存储和使用等问题。

人人可能看到了一些对照简朴的结构或者节点，它们都是小分子。由于我们生命的物质基础就是小分子，包罗最简朴的氧气、二氧化碳再到糖类、氨基酸和脂类。这些物质之间的转化，涉及到大量的酶（一类能催化化学反映的卵白质）。这些酶和小分子之间的作用机制，就是我们平时说的生物化学的主要研究内容。

差别的药物作用在差别的「靶点」上

第一个问题，疾病的发生。有些疾病的原因是相对单一的，好比单基因遗传病；有些疾病的原因是相对庞大的，好比肿瘤或者代谢类疾病。

第二个问题，药物的目的就是来修正这些问题和缺陷，条件是对正常生命流动的滋扰只管小，否则可能泛起副作用。若是药物带来的收益，抵不上它引起的副作用，专业领域我们会说它的治疗窗口不够，通俗一点可以以为这个药物得不偿失、没有太多价值。

以卵白质为「靶点」的小分子、短肽和大分子抗体药

小分子、短肽和大分子抗体药一样平时情形下，都是通过卵白质起作用的。于是我们说，这类药物的「靶点」是卵白质。前面提到的信号转导和代谢这两大功效，主要是由卵白质主导完成的。以是可以归纳综合地说，小分子、短肽和大分子抗体药是通过影响卵白质的功效，去干预信号转导或者代谢等历程，从而实现治疗疾病的目的。我们习惯上把这些统称为靶向药。

虽然都是以卵白质为靶点，那小分子和短肽/抗体药有什么区别呢？

第一、由于小分子可以自由穿过细胞膜这个特点，小分子作用的靶点可以在细胞内，然则抗体和短肽主要作用在细胞膜上的卵白或者细胞外卵白。

第二、小分子的作用靶点主要是卵白，这些卵白在正常生命流动中，通常也会涉及到跟体内自然存在的小分子之间的相互作用，好比代谢相关卵白和小分子代谢物、GPCR 和小分子信号分子、激酶和小分子辅因子等。而抗体的作用靶点，通常涉及到配体-受体相互作用，也就是人人常听到的卵白-卵白相互作用。

从这两类药物的起源来思量，就不难明白它们之间的差异了。最早有药物活性的小分子，好比前面提到的四氢大麻酚、奎宁、阿司匹林，原本就是一些物种的代谢产物。这些分子由卵白质合成出来，去连系其他卵白（可以是其他物种的）而起作用，使得该物种在进化上获得了一些优势。只是恰幸亏人体内，我们发现了它们的一些治疗作用和治疗窗口，因而被生长成药物。

前面提到抗体是人体免疫系统抵制外来侵略的武器，也是身体自我检查和纠错的机制。由于卵白是暴露在细胞外面（包罗细菌和病毒外面），最能够区分敌我和正常/异常的标志，以是就被免疫系统使用，通过抗体来识别和区分自体的、正常的卵白，和那些入侵的、异常的卵白，区分「自我」和「非我」。以是，抗体药物的主要靶点是膜卵白和细胞外卵白，主要识别模式是所谓的卵白卵白相互作用，又称为「表位识别」。这是整个免疫学的基础，也是抗体药的基础。

人体内，也许一共 1 万 9 千多种卵白，现在发现约莫 5000 多种卵白（约占1/4）跟疾病相关。这其中现在已经获批的药物针对的靶点也许有近 700 种，潜在的可成药靶点也许有 1200 多种，另外另有 3 千多种疾病相关卵白被称为「不能成药」。

这些卵白主要是在细胞内，无法用抗体去作用；也没有已知的自然存在小分子跟它们有相互作用，这使得小分子药的开发也变得很难题。固然，「不能成药」这个界说加了引号，也就意味着只能说现在另有成药。随着小分子和抗体领域手艺手段的提升，我们有越来越多的手段和工具去干预这些靶点，希望这个界说被推翻，或者至少界说下靶点数目越来越少。

以 RNA 为靶点的核酸类药物

让我们回到这个「中央法则」，前面讨论的小分子和抗体类药物的作用靶点是卵白质，那么针对 RNA 的药物我们把它称为核酸类药物。这类药物之以是成为可能，是由于两个底层手艺的突破，一个是 1978 年 Zamecnik 和 Stephenson 发现了寡义核苷酸，另一个是 1998 年 Fire 和 Mello 发现了所谓的 RNA 滋扰。

有趣的是，ASO 第一篇文章揭晓 20 年之后，1998 年，第一个 ASO 药物获批；同样，RNA 滋扰手艺发现 20 年之后的 2018 年，第一个 RNAi 药物获批。也许经由 20 年时间，一个手艺从发现到乐成应用于临床，使得我们第一次能够把对生命的调治系统化扩展到 RNA 这个层面。

我们说小分子和抗体药物跟卵白质连系以后，会影响卵白的某些功效，好比信号转导或者催化活性，从而起到治疗作用。然则，这种功效上的调治，通常不会直接引起卵白自己浓度的转变（现实情形庞大且存在特例，这里高度归纳综合），而 RNA 药物的作用机制恰恰就是卵白的表达量（或表达形式）自己。

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简朴来说，无论是单链的DNA或RNA（ASO），照样双链的dsRNA（RNAi），它们与靶向的 mRNA 连系之后，将 mRNA 直接降解掉，或者阻碍其翻译成卵白，或者影响其拼接而表达差别形式的卵白。无论若何，卵白的表达量（或者表达形式）被改变了，这就是核酸类药物的作用机制。

从核酸类药物的生长史来看，两家代表性公司都在这个领域履历了多次起升沉伏，可以说履历了至少两轮 Hype Cycle。

第一次是 RNA 靶向手艺自己在人体内的验证，第二次是递送手段的突破，使得临床上找到了更好的治疗窗口。稀奇是最近几个重量级药物获批，使基于这类平台手艺的新药开发公司受到产业和投资界的追捧。有兴趣的读者可以去阅读相关报道和综述文章。

这里，我们照样回到种种药物手段的特点和区别，通过对比来明白核酸类药物的远景和局限。

前面说过，第一个 ASO 药物，是 1998 年获批的 Fomiversen，作为巨细胞病毒（CMV）视网膜炎的二线治疗药物。但由于高活性抗逆转录病毒疗法的生长，巨细胞病毒病例数目急剧下降，该药物在欧洲及美国划分于 2002 年及 2006 年退市。

这样的效果并不新鲜，由于原本抗病毒就是小分子最善于的领域。但这并不故障核酸类药物在抗病毒领域的连续探索，无论是在 2003 年的非典，照样这次新冠，都有科学家在研究通过这项手艺抑制病毒，这是后话。

另一个著名的 RNAi 药物，Bevasiranib，靶向 VEGF 的 mRNA，用于治疗老年性黄斑变性（AMD）。2008 年完成了三期临床试验，却在 2009 年住手开发。

为什么会这样？由于 VEGF 是个生长因子，它和受体 VEGFR 连系促进血管天生，而阻断这个作用最适合的药物手段是抗体。2006 年，Genentech 的 Lucentis 乐成获批，迅速成为金尺度，Bevasiranib 只能黯然离场。

2018 年对于核酸类药物都是极其主要的一年，FDA 先后批准了两款针对遗传性转甲状腺素卵白淀粉样变性（hATTR）的核酸类药物。一个是 Ionis 公司开发的 ASO 药物 Tegsedi，另一个是 Alnylam 公司研制的 Onpattro，而后者是获批上市的第一款 RNAi 药物。

hATTR 是一种罕有的希望性、系统性、致死性遗传性神经疾病，是由于 TTR 淀粉样卵白异常形成和群集并沉积在全身多个器官和组织所导致的。

Tegsedi 和 Onpattro 的治疗都可以大大降低 TTR 卵白水平，并使患者在神经病变和生涯质量方面获得实质性改善。预期这两款药物会在订价、使用便利性、真实天下疗效和包罗营销方面猛烈对决，但无论效果若何，它们的乐成获批无疑给行业带来了伟大的热情和希望，由于这才是核酸类药物最善于的应用场景。

从能解决的问题上来说，核酸类药物有着差别于小分子和抗体药物的专长。然则从药物研发的角度来说，核酸类药物要打破重重阻碍，才气真正发挥作用，这比小分子和抗体要庞大许多。

首先，不像小分子和抗体，核酸类药物在血液中不仅稳固性很差，另有免疫原性等问题。

其次，核酸类药物外面带有许多负电荷，没有穿过细胞膜的能力，但它的作用靶点是 mRNA，也就是必须要进入细胞质内才气发挥作用。因此，核酸类药物的细胞内递送是个伟大挑战。

最后，核酸类药物的大规模生产和质控比抗体药物庞大，比小分子药物庞大得多，这也限制了其大规模研发和探索。这也就注释了为什么核酸类药物的生长，履历了多次 Hype Cycle，才到达今天这样的水平。

以 mRNA 为药物的新风口

履历了这次新冠疫情，想必人人都对mRNA 疫苗和 Moderna 公司不再生疏。作为美国生物医药领域 IPO 市值最高的独角兽公司，Moderna 公司的发迹史充满传奇，异常有趣，建议人人去读一读。前面提到的开发核酸类药物的公司，以 mRNA 作为靶点，然而近些年涌现出来的包罗 Moderna 在内的一些公司，选择把 mRNA 自己作为药物来治疗疾病。

Moderna 公司实在已经在开发针对 CMV 和流感病毒的 mRNA 疫苗，只是这次突如其来的疫情，引发了人们对这个偏向的极大关注，只管实在到现在为止还没有一款 mRNA 疫苗真正获批用于盛行症预防。针对此次新冠，Moderna 公司更是跳过了临床前的动物实验验证，直接最先将疫苗应用于人体。我们暂且不谈论这么做的伦理问题和疫苗最终是否有用，对于 Moderna 公司来说，这是一次商业上的乐成，对整个 mRNA 领域来说，这也是一次难过的促进和宣传。

关于 Moderna 公司产物管线，这里我们多说两句。请看这张图，来自于公司去年的一次投资人关系集会上的宣讲质料。这个产物管线结构的计谋和思绪异常有意思，值得所有新型治疗手段的研发者参考。

坐标系的纵轴叫「生物学上的风险」，横轴是「手艺的风险」。用通俗的话来说，纵轴越靠上，意味着生物学上的因果关系越不确定，也就是到底能不能治疗疾病欠好说，固然风险越大。横轴越靠右，意味着手艺上实现起来越难题，要解决的问题越多，挑战越大，固然风险也越高。

Moderna 公司自己的产物管线怎么结构呢？

首先，肯定是选择生物学和手艺上风险都小的偏向，这就是针对 CMV、流感和新馆的预防性疫苗。

其次，它选择了手艺上有挑战然则生物上因果关系强的遗传病。可以这么明白，由于生物层面的因果关系对照明确，若是临床效果欠好，只要去解决手艺问题就可以了，而手艺问题是相对容易注释和改善提升的。

最后，固然是那些手艺上风险较大（虽然可能不是最大），但生物上不确定性稀奇强的偏向，好比肿瘤疫苗以及和肿瘤免疫相关的细胞因子疗法。

与之条件到的那些治疗领域相比，这些偏向若是取得突破，有着伟大的市场和丰盛的回报，但面临着两方面的不确定性和风险，以是选择和大公司共同开发，风险共担、收益共享。Moderna 之以是能成为史上最乐成独角兽，从手艺壁垒到战略偏向，照样有不少值得学习的地方。

这里引出了的两个观点，即「生物上的风险」和「手艺上的风险」，为我们下面要讨论的基因疗法提供了一个异常主要的剖析框架。

以DNA为「靶点」的基因疗法

让我们再回到「中央法则」。自从发现了 DNA 是我们的遗传信息的焦点载体，改变 DNA 的实验就从来没有住手过。

提及基因疗法，不能不提起James Wilson。1999年9月17日，Jesse Gelsinger 在宾夕法尼亚大学 James Wilson 实验室接受了大剂量携带校正基因的腺病毒（Ad），以治疗罕有的代谢性肝病——鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症。治疗 4 天后，Jesse 由于强烈的免疫反映导致多器官衰竭和大脑殒命。James 被剥夺了头衔，他向导的基因治疗中央被遣散，他被克制在 2010 年之前举行任何临床试验。

James 缩小了实验室的规模，把精神放在寻找更平安的病毒上。他们的事情促使了新型腺相关病毒（AAV）的发现和流传，包罗最近批准的基因疗法 Zolgensma 中使用的 AAV9。

2015 年 9 月 17 日，杰西去世 16 周年纪念日，基于新的 AAV 载体开办的生物手艺公司 Regenxbio 在纳斯达克上市。凭据宾大的最新统计，约有 42 家公司正在使用属于威尔逊专利的 AAV，涵盖近 100 个药物开发项目。基因治疗从低谷走向巅峰，而 James 见证了这一切。

回到前面的剖析框架，基因疗法从手艺上说最大的风险在于药物的递送。比核酸类药物的要求更高，基因治疗药物需要在细胞核内才气发挥作用，由于基因自己是在细胞核内的。以是，早期和现在盛行的基因治疗药物，都选择用病毒作为药物递送的载体。99 年发生在 Jesse 身上的悲剧，跟使用了腺病毒这个病毒载体直接相关。前面剖析过，核酸类药物的递送、生产都已经是挺大挑战了，更不要说使用活的有熏染能力的活病毒作为载体。

幸运的是，人们很快发现了腺相关病毒（AAV）可以作为这样的递送载体，将药物高效递送进入细胞核发挥作用，同时平安可控，对人体带来的风险和副作用较小。停止 2018 年底，约有 145 项使用 AAV 举行基因治疗的临床实验，针对的器官主要是眼睛、肌肉、肝脏和神经系统。固然绝大部门适应症都是单基因异常造成的遗传性疾病或者罕有疾病。但随着手艺上的风险和不确定性被逐渐降低，基因疗法会很快拓展到像 AMD、帕金森氏症等常见疾病中。

基因疗法大体上可以分为四个偏向，划分是基因替换、基因添加、基因缄默、基因编辑。

1）基因替换（gene replacement）

该计谋旨在提供基因产物以抵偿功效损失突变。基因替换适用于治疗隐性单基因疾病，而且已经获得了最大的临床乐成，如已上市的 Glybera 和 Luxturna。

2）基因添加（gene addition）

除了单基因疾病外，rAAV 介导的基因治疗另有可能通过基因添加，来解决庞大的遗传疾病和后天性疾病，如心力衰竭和盛行症。此外，还可通过 rAAV 递送抗体，好比肌肉细胞被转导后，可以转化为生物工厂，发生治疗性抗体并排泄到血流中。

3）基因缄默（gene silencing）

与基因替换相反，基因缄默主要解决由毒性增添的突变引起的单基因疾病。现在是用 rAAV 递送 RNAi 的计谋实现基因缄默。然而，与核酸类药物（siRNA和ASO）相比，基于 rAAV 的 RNAi 疗法大多处于临床前开发阶段。克日，uniQure 公司针对亨廷顿病的 AMT-031 IND 申请获 FDA 批准。

4）基因编辑（gene editing）

rAAV 可以用来递送 CRISPR 相关（Cas）卵白，直接修复人类疾病的相关突变。

关于基因疗法的详细希望，有兴趣的读者可以去阅读相关报道或者综述。我们这里照样通过两个例子，来明白基因疗法的特点、局限和远景，以及为什么基因疗法引起了全社会云云规模的关注和探讨。

/ 03/

基因疗法有多壮大？

手握「天主的手术刀」，

我们可以干预遗传这一自然法则了吗？

SMA——群雄逐鹿，各显神通

SMA 是一种罕有的遗传性神经肌肉疾病，由于缺乏功效性 SMN1 基因，SMA导致运动神经元的快速和不能逆损失，影响肌肉功效，包罗呼吸、吞咽和基本运动。SMA 是 2 岁以下婴幼儿群体中的头号遗传病杀手，其中 1 型 SMA 是最常见的类型，约占所有病例的 60%。若是不举行治疗，90% 以上的患者在 2 岁时会殒命或需要永久性通气。

2016 年底，FDA 批准了 Ionis 公司开发的第一款 SMA 治疗药物 Spinraza。Spinraza 是一种反义寡核苷酸（ASO），通过鞘内注射（intrathecal injection）给药，将药物直接递送至脊髓周围的脑脊液（CSF）中。Spinraza 旨在改变 SMN2 前信使 RNA（pre-mRNA）的剪接，以增添全功效性 SMN 卵白的生产，在 SMA 患者中，SMN 卵白水平不足导致脊髓运动神经元功效退化。在临床研究中，Spinraza 治疗显著提高了 SMA 患者的运动性能。

2019 年 5 月，以 James Wilson 组开发的 AAV9 作为载体的 Zolgensma，获得美国 FDA 批准上市，成为全球首个治疗 SMA 的基因疗法。该药是一种一次性基因疗法，旨在通过替换缺失或不起作用的 SMN1 基因的功效，来解决SMA 疾病的基因泉源。在单次静脉输注（IV）给药后，Zolgensma 将 SMN 基因的一个功效拷贝导入患者的细胞，连续表达 SMN 卵白来阻止疾病历程，从而历久改善患者生计质量。

同时，罗氏公司正在开发一款口服小分子药物 Risdiplam，这是一种运动神经元生计基因 2（SMN2）剪接修饰剂，开发用于所有类型 SMA 的治疗。现在，该药正在接受美国 FDA 的优先审查，预计近期会获得审查效果。若是获得批准，Risdiplam 将成为治疗所有 3 种类型 SMA 的首个口服药物。

一个适应症，三种药物，核酸类 Spinraza、基因疗法 Zolgensma 和小分子Risdiplam。

从疗效上看，现在宣布的临床效果，生计率上基因疗法看起来是最好的，95%都能存活；从患儿翻、坐和站的改善情形来看，小分子和基因疗法差不多，都比 Spinraza 数据要好。

从使用方便来看，Spinraza 需要做骨髓穿刺，确定是 1 型基因突变才气使用；使用 Zolgensma 不需要骨髓穿刺，但必须抗 AAV9 抗体为阴性；Risdiplam 不需要穿刺确定基因型，对三种基因型都适用，对患者有什么限制现在还不确定。

从订价来看，Spinraza 第一年 75 万美金，以后每年 37.5 万；Zolgensma 只需要静脉给药一次，药价到达了史上最贵的 210 万美金，分五年付清；Risdiplam 需要历久服用，现在订价未知。

对于同一种适应症，同时有了三种完全差别的疗法，这在人类疾病的治疗史上是不多见的。同样出乎意料的是，原本是基因疗法最善于的领域，没想到竟然泛起了来自小分子的竞争。无论这几种药物的市场和销售远景若何，对于 SMA 患儿来说都是最大的福音。

可以绝不夸张的说，基因疗法为我们打开了一扇新的大门，我们对疾病的干预手段加倍厚实，对康健的认知和明白也会发生颠覆性的转变。同时，我们也面临着一系列伦理和道德的挑战。

从罕有病到常见病、从治疗到预防、从康健到增强——我们会走向何方？

CCR5 是一个 GPCR，在 T 细胞上。HIV 病毒要想熏染 T 细胞，需要连系这个受体。最最先发现这个基因跟 HIV 有关，是来自于一项盛行病学研究。这项研究发现一小部门高风险人群对 HIV 病毒不易感，而该人群中编码 CCR5 的基因发生突变。随后在大规模人群基因测序中发现，在白种人中，也许有 10-20% 的人这个基因缺失了一半；也许有 1-2% 的人群这个基因彻底缺失，而这部门人险些完全抵制 HIV 熏染。科学家随后发现了 CCR5 的功效和在 HIV 熏染细胞中的关键作用。

CCR5 是一个膜卵白，既可以用小分子，也可以用抗体来阻断，都可以阻止HIV 病毒的熏染。2007 年，辉瑞公司开发的小分子 CCR5 拮抗剂 Maraviroc 获批上市。预计今年，CytoDyn 公司开发的抗体药物 leronlimab 可以获得 FDA 的批准。

在举行药物研发的同时，医学界一直有一个勇敢的想法，能不能给艾滋病患者移植 CCR5 缺失的供体血液，从而到达治愈 HIV 的目的。这就要说到第一个和第二个「柏林病人」。由于第一位患者是匿名而且信息不全，我们主要来看看第二位。

2006 年，一名 40 岁的德国白人男性患者 Timothy Brown 住进了当地的一家医院，被诊断为急性粒细胞白血病。同时，这名患者在 10 年前已经确诊被艾滋病毒熏染，一直在使用抗病毒疗法。他的医生 Gero Hütter，放置他接受来自于 CCR5 缺失的捐献者捐赠的骨髓举行移植。这样骨髓移植乐成后，这个艾滋病毒熏染患者体内的T细胞上的 CCR5 也会缺失，是不是就可以抵制艾滋病毒了呢？

异常幸运，这样的供体被找到了，Timothy 先后接受了两次骨髓移植，2007 年一次，2008 年一次。Timothy 在第一次移植的那天就住手服用抗逆转录病毒药物。第一次骨髓移植后三个月，体内 HIV 迅速下降至无法检测的水平，而他的 CD4-T 细胞计数却增添了。停止 2011 年，布朗仍未恢复抗逆转录病毒疗法。只管有争议，Timothy 被以为是第一位实现了功效性治愈的艾滋病人。

当我们有了基因疗法这个全新工具，人们便最先希望复制「柏林病人」的乐成。若是把艾滋病人的T细胞举行革新，把 CCR5 这个靶点给缄默掉，是不是就可以治愈 HIV 了呢？一家叫 American Gene Technologies 的公司，开发了一款基因疗法 AGT103。原理是把病人的T细胞分离出来，用 AGT103 把CCR5 这个基因缄默掉，体外培育后再回输病人体内。这样病人的T细胞外面就不再有 CCR5 这个受体，也就不会再被 HIV 熏染。和「柏林病人」一样， 这样就可以实现真正的治愈。现在，这个药物正在开展临床实验。

既然有这样勇敢的想法，就难免会泛起更疯狂的事情。这就是 2018 年底闹得沸沸扬扬的「贺建奎事宜」，即直接在胚胎层面做了编辑，把 CCR5 这个基因敲掉，希望今后这个胎儿再没有被 HIV 熏染的风险。固然，这个事宜在全天下局限内引发了伟大的伦理挑战。

浙江大学生命科学研究院王立铭教授，把基因编辑比作「天主的手术刀」。最近正好重温了 1997 年的好莱坞影片，Gattaca（岌岌可危），讲的是一个没有做过基因革新的「自然」人文森特，借助基因优异却意外瘫痪的杰罗姆的身份，实现自己周游太空梦想历程中的一系列遭遇。

若是，「贺建奎事宜」只是一个最先，在我们拥有了「天主的手术刀」以后，可以许个愿，让我们自己和我们的后裔变得更优美、更伶俐、更长寿，这对人类这个物种来说，到底是拥有了梦想成真的阿拉丁神灯，照样打开了无法控制的潘多拉魔盒？

本篇总结

1，药物研发履历了从小分子、卵白药物到核酸类药物，到今天已经开启了基因疗法时代。

2，小分子和短肽、抗体类药物作用的「靶点」是卵白质，调治卵白的功效；核酸类药物作用的「靶点」是mRNA，调治卵白的表达；基因疗法药物作用的「靶点」是DNA，不仅可以改变卵白的表达，甚至还能够可遗传地修改卵白的编码序列。

3，基因疗法从因果关系强的罕有病做起，将会逐步拓展到多因素常见病的治疗和治理中。